Reservatórios de HIV: o vírus se esconde no cérebro?

Os avanços do tratamento ao longo das últimas décadas prolongaram dramaticamente a vida útil dos pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV).

No entanto, um problema contínuo no tratamento do HIV é a capacidade do vírus para permanecer adormecido em um pequeno número de células em todo o corpo, incluindo algumas áreas do cérebro. 

Pesquisadores da Universidade de Montreal, no Canadá, descobriram recentemente uma maneira de localizar e destruir partículas virais escondidas do HIV, uma descoberta que poderia eventualmente levar a uma cura completa para a doença.

 

O HIV atualmente afeta cerca de 36,7 milhões de pessoas em todo o mundo e infecta 2,1 milhões de novos indivíduos a cada ano. A infecção por HIV visa um grupo de células imunes chamadas células T CD4 +. Essas células são responsáveis ​​por reconhecer e atacar bactérias e vírus prejudiciais que entram no corpo.

Quando uma grande proporção dessas células são destruídas pelo HIV , o corpo não pode mais se defender contra infecções e outras doenças. Este estágio é chamado de síndrome de imunodeficiência adquirida, ou AIDS, e freqüentemente resulta em morte prematura devido a infecções oportunistas e câncer.

Os presentes tratamentos para o HIV incluem inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease , entre vários outros. Estas drogas funcionam visando as enzimas que convertem ARN viral em DNA e produzem partículas virais maduras. Essas drogas são altamente efetivas e aumentaram drasticamente a expectativa de vida dos pacientes. No entanto, uma cura completa para o HIV permaneceu evasiva por causa da capacidade do vírus permanecer nos chamados reservatórios no corpo. Se um paciente em remissão renunciar a sua medicação, o vírus pode ser reativado.

Pesquisadores de várias universidades, liderados por Daniel Kauffman da Universidade de Montreal, descobriram recentemente uma maneira de identificar e potencialmente destruir reservatórios de HIV. Suas descobertas são publicadas na revista Cell Host and Microbe .

Primeiro, os pesquisadores buscaram uma nova maneira de identificar células T CD4 + infectadas pelo HIV usando um método chamado flow-FISH, que combina duas técnicas para identificar proteínas e nucleotídeos nas células. A citometria de fluxo usa uma máquina para classificar e identificar subpopulações celulares baseadas em marcadores de proteínas de superfície, mas não é sensível ou específico o suficiente para identificar células infectadas pelo HIV. A hibridação in situ fluorescente, ou FISH, usa sondas fluorescentes direcionadas contra sequências nucleotídicas específicas para identificar DNA ou RNA em uma célula com especificidade local e temporal. Flow-FISH foi usado para detectar o mRNA de dois genes HIV específicos em células T CD4 +, gag e pol .

Usando esse método, os pesquisadores conseguiram detectar células contendo vírus em concentrações tão baixas quanto 0,5-1 por milhão de células T CD4 +. Este ensaio foi combinado com citometria de fluxo policromático, que analisa simultaneamente vários marcadores de superfície celular. Juntas, essas técnicas permitiram aos pesquisadores quantificar e identificar as características das células infectadas pelo HIV em amostras de sangue de pacientes. As células T CD4 + infectadas pelo HIV mostraram um aumento nos marcadores de ” exaustão imunológica ” (PD-1, CTLA-4 e TIGIT), que ocorre quando as células T foram ativadas cronicamente e não são mais responsivas. Também foram capazes de estimar o tamanho do reservatório viral, que era em média 3,56 células por milhão de células T CD4 +, mas uma grande variação foi observada entre os pacientes em terapia antivirais.

Na próxima parte do estudo, dois agentes de reversão de latência (LRA) foram testados em células de pacientes infectados pelo HIV. Os LRAs são usados ​​em uma técnica de “choque e morte” que ativa partículas virais dormentes no corpo, permitindo que elas sejam erradicadas por agentes anti-retrovirais. A Bryostatin modula a proteína quinase C, uma enzima envolvida nas vias de sinalização celular, e atualmente está sendo testada para uso como agente anticancerígeno , anti-HIV e que melhora a memória. O Ingenol é um medicamento derivado de plantas com vários mecanismos de ação propostos que incluem a ativação da proteína quinasa C, o que leva à ativação de células imunes.

Os pesquisadores determinaram que a bryostatina e o ingenol diferiram em sua capacidade de ativar duas subpopulações de células T CD4 +. Células de memória central ativadas do Ingenol, que persistem por vários anos em pacientes, enquanto a bryostatina não foi tão efetiva contra essa subpopulação de células T. Este achado sugeriu que o ingenol pode ser um tratamento mais eficaz para o HIV latente. Embora ambas as drogas fossem capazes de matar o vírus do HIV in vitro , sua eficácia no corpo permanece obscura. Os pesquisadores sugerem que o seu método de detecção viral será útil para avaliar a eficácia dos LRA em ensaios clínicos.

Este método de reativação do HIV latente oferece esperança de um dia erradicar o vírus, mas não tem potencial para efeitos colaterais. Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins testaram recentemente o efeito da reativação viral por LRAs em macacos com vírus da imunodeficiência símia (SIV), o correlato do HIV em macacos. Eles descobriram que a droga causou uma forma prejudicial de inflamação cerebral . Os pesquisadores suspeitam que esses efeitos colaterais foram causados ​​pela existência de reservatórios de HIV no cérebro.

Os macacos infectados com SIV foram tratados com um coquetel de agentes anti-retrovirais (tenofovir, darunavir, ritonavir e inibidor da integrase L-870812). Após 400 dias desse regime, a supressão viral foi confirmada pela medição do SIV no plasma. Então, dois dos macacos foram tratados por dez dias com os agentes de reversão de latência, engol-B e vorinostat. O Vorinostat é um inibidor de histona desacetilase que funciona alterando a expressão de genes envolvidos na diferenciação celular. Os animais continuaram no coquetel de medicamentos anti-retrovirais durante o tratamento com LRAs.

Um dos macacos tratados manteve-se saudável sob este regime de tratamento. No entanto, o segundo macaco desenvolveu sintomas de inflamação cerebral, incluindo letargia e falta de apetite. SIV ativos e marcadores de inflamação foram detectados no líquido cefalorraquidiano (LCR), o fluido que envolve o cérebro e a medula espinhal. Depois que o animal foi eutanásico devido à doença, eles removeram o cérebro para exame. Eles tiveram o cuidado de primeiro remover o sangue do macaco para garantir que o tecido cerebral não fosse contaminado por células sanguíneas infectadas. Eles descobriram que SIV estava presente em uma parte do cérebro chamada de córtex occipital.

A descoberta de que a reativação viral pode causar inflamação cerebral, possivelmente reativando reservatórios cerebrais do vírus, é uma desvantagem potencial para o uso de LRAs para tratar o HIV latente em seres humanos. Tranqüilizantemente, esse efeito colateral ocorreu em apenas um dos dois animais, então esses achados ainda são preliminares. Além disso, embora existam diferenças inatas entre SIV e HIV, os ensaios clínicos de LRA em humanos com HIV devem ser realizados com cautela. O monitoramento do LCR quanto à evidência de reativação viral no cérebro deve acompanhar o tratamento com LRA para prevenir tais efeitos colaterais.

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julio tafforelli

Engenheiro químico, estudou psicanálisedurante vários anos e outrs terapia altenativas foi atendente no CVV. Conhece bem a índole humana e os caminhos de mudança interior. Pratica meditacão

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